Proč vzniká rakovina?

Proč vzniká rakovina?
23. července 2013 2:34

V tomto článku se podíváme na to proč vlastně vzniká onemocnění, kterému se lidově říká rakovina. Najdete zde informace o důvodech vzniku této nemoci, o mutagenech a látkách, které poškozují buňky a další informace o této chorobě.

Definice rakoviny

Rakovina (= pravý nádor = neoplasma = neoplasie) je patologický stav, jenž je definován jako lokalizovaná porucha regulace buněčné proliferace, kdy je takto vzniklá masa tkáně morfologicky i funkčně abnormální. Navíc se chová autonomně (příkladem je lipom, který se nezmenší i když pacient výrazně zhubne - lipom je nádor, a proto nereaguje na regulaci ze strany organismu).

Důvody vzniku rakoviny

Důvody, které dávají vzniknout této patologické poruše, jsou velmi různorodé a z velké části (kterou ale v této době nelze stále ještě příliš dobře kvantifikovat) zcela neznámé. Dobrým vodítkem, které může vést k pochopení problému, je fakt, že neoplasie je vždy důsledkem mutace genů, které regulují buněčné dělení. Mutace, která bude mít takové důsledky, postihuje různé geny, které se shrnují pod název (1) tumor-supresorové geny(2) protoonkogeny a (3) reparační geny.

Tumor-supresorové geny jsou úseky DNA, jejichž expresí vznikají proteiny, které mají za úkol snižovat buněčnou proliferaci nebo aktivovat apoptosu. Vzhledem k tomu, že právě tyto funkce buněk jsou v nádorech poškozeny (nádor excesivně roste zvýšenou tvorbou buněk nebo jejich sníženým odumíráním) je název tumor-supresor zcela logický. Typickými příklady tumor-supresorů jsou Rb-protein, protein p53, dále proteiny WT (Wilmsův tumor), NF1 a 2 (neurofibromatóza), APC (adenomatózní polypóza colon), VHL (von Hippel-Lindau syndrom), BRCA 1 a 2 (breast cancer - rakovina prsu). Aby došlo ke kancerogenezi je nutné, aby byly mutovány obě alely, a proto model dvojího zásahu lze aplikovat jen na tumor-supresory (viz. níže).

Protoonkogeny jsou geny, jejichž proteiny naopak stimulují buněčnou proliferaci. Za normálních okolností je třeba, aby byla proliferace stimulována (výměna epitelů, tvorba gamet...), ale jen v mezích normálu. Ve chvíli, kdy je gen poškozen, z protoonkogenu se stává onkogen, jehož expresí vzniká protein, který stimuluje proliferaci víc než je zdrávo. Příklady protoonkogenů jsou (z logiky věci) cykliny, cyklin dependentní kinázy, růstové faktory a jejich receptory. Aby došlo ke karcinogenezi stačí, aby byla mutována jen jedna alela.

Reparační geny jsou geny kódující proteiny, které jsou schopny opravovat poškozená místa DNA, tedy mají schopnost opravit mutaci. Poškození těchto genů vede ke vzniku nádorů v nižším věku, ke vzniku familiárního výskytu sporadických nádorů. Příkladem choroby může být xeroderma pigmentosum.

Z výše uvedeného vyplývá, že aby došlo k tvorbě neoplazie, je nutné, aby byla poškozena genetická informace buňky. Je tedy jasné, že etiologie nádoru je založena na mutaci, a proto je hlavní příčinou vzniku rakoviny vystavení těla mutagenům.

Významným faktorem kancerogeneze je únik nádorových buněk imunitnímu systému (tento fenomén se někdy označuje jako selhání imunitního dozoru). Nádorové buňky jsou někdy charakterizovány přítomností tumor-specifických antigenů či tumor-asociovaných antigenů. Imunitní systém je schopen některé nádorové buňky jako nádorové rozpoznávat a likvidovat (především T-lymfocytární odpověď). Nicméně vzhledem k tomu, jak jsou nádorové buňky nediferencované a geneticky málo stabilní, dochází k velkým antigenním změnám, což časem může vyústit v únik nádoru imunitnímu systému. Každopádně však imunitní dozor zůstává zásadní součástí protinádorové ochrany těla. Imunitním systémem je tělo ochráněno od značného množství zvrhlých buněk, které denně vznikají. Z toho důvodu je imunokompromitace jedním z mechanismů, které mohou přispět k rozvoji nádoru (například u pacientů s AIDS vzniká Kaposhiho sarkom).

Poznámka o imunitním dozoru je místem, o nějž se opírají některé názory ohledně dlouhodobého stresu, depresí a obecně špatného psychického stavu jedince. Tyto teorie se na základě selhání imunitního dozoru domnívají, že špatný psychický stav vede k vyššímu riziku vzniku nádoru u takového pacienta. Je tomu tak proto, že je zjištěno, že centrální nervový systém produkuje cytokiny, které mohou ovlivňovat funkčnost imunitního systému. Na téma asociace rakoviny a deprese byla provedena celá řada studií, které však nemají homogenní výsledky, a tak se můžeme stále o pravdivosti těchto domněnek pouze dohadovat.

Imunitní systém má v kancerogenezi ještě jednu významnou roli. Tou je antivirová obrana. Některé viry (především DNA-viry) mají schopnost integrovat svou DNA do chromosomu hostitelské buňky. Je-li virová DNA vložena na “správné” místo, dochází k transformaci buňky. Transformovaná buňka se může maligně zvrhnout. Typickými příklady mohou být infekce (1) EBV (Epstein-Baarové virus - řazen mezi gamma-herpesviry), který stojí za vznikem Burkittova lymfomu, Hodgkinova lymfomu, nasofaryngeálního karcinomu..., (2) HHV-8 (= KSHV = Kaposhi sarkom herpes virus). KSHV, jak název napovídá, je virus, který vyvolává vznik angiosarkomu Kaposhiho typu. Tento nádor je typický pro pacienty s AIDS, (3) HPV, který - byť uveden poslední - je klinicky a epidemiologicky nejvýznamnější. Bez HPV není karcinom děložního čípku!

Mutageny a kancerogeny

Výše je uvedeno, že nádor vzniká pouze v případě přítomnosti poškozených genů. Geny mohou být poškozeny primárně (tedy v zárodečných buňkách. Tato situace působí 10-15% všech nádorů), nebo sekundárně (jde o sporadickou mutaci, která vzniká v podstatě „náhodně“ – tedy působením mutagenů, o nichž bude řeč níže)

Primární – zděděné – nádory vznikají u pacientů, kteří mají mutaci v některém genu ze tří skupin, které byly uvedeny výše (tumor-supresory, protoonkogeny, reparační geny). Rozdíl je, zda jsou geny mutovány na obou alelách nebo jen na jedné. Pokud jsou mutovány obě alely je výskyt nádorů stoprocentní a mnohočetný. Je-li gen mutován na jedné alele, následuje proces, který je popsán v rámci modelu dvojího zásahu dle Knudsona. Model dvojího zásahu říká, že aby vznikl nádor, musí dojít k mutaci na obou alelách. První zásah je zděděná poškozená alela, druhým zásahem je náhodně získaná mutace, která vede ke vzniku nádoru. Je zcela jasné, že jedinec, který má v pořádku obě alely má mnohem menší pravděpodobnost, že mu vzniknou mutace v obou alelách, ve srovnání s jedincem, který už jednu alelu poškozenou má. Příklad chorob: retinoblastom, Wilmsův tumor, karcinom prsu a ovaria (vlivem mutace v BRCA 1 a 2), familiární adenomatózní polypóza (mutace v APC), VHL sy (mutace v genu VHL), neurofbromatóza (NF 1 a 2), maligní melanom (protein p16), Liho-Fraumeniho syndrom (protein p53) a mnohé další.

Mutagen je definován jako činidlo jakékoli povahy, které způsobí změnu genetického kódu buňky, tedy vyvolá mutaci. Kancerogen je mutagen, který způsobí takovou změnu genetického kódu, která má za následek vznik nádoru. Kancerogeny se ještě dělí na (1) iniciátory (= kancerogeny, které působí vznik potenciální nádorové buňky), (2) promotory (= kancerogeny, které působí vznik manifestní nádorové buňky). Kompletní kancerogen je kancerogen, který má účinky iniciátoru i promotoru zároveň.

Mutageny jsou děleny dle své povahy do následujících tří skupiny: (1) fyzikální, (2) chemické a (3) biologické.

Fyzikální mutageny. Jsou popsány případy, kdy vznikl skvamocelulární karcinom v místě popáleniny třetího stupně, nicméně většina nádorů vlivem fyzikálních působků vzniká na základě radiace. Ionizující záření působí přímo a nepřímo poškození DNA. Přímé působení zahrnuje například zlomy DNA. Nepřímé působení je založeno především na radiolýze vody, což je vznik ROS (reactive oxygen species = kyslíkové radikály (i když termín radikály není přesný!)), které DNA poškozují. (Tento způsob je mnohem významněji zastoupen, než přímé poškození).

  1. UV záření (především jeho UV-B složka). Jde o záření, které působí především vznik tyminových dimerů. Protože UV záření prochází jen málo hluboko, působí poškození především na kůži. Vznikají tak: (1) spinocelulární karcinom kůže, (2) basaliom, (3) maligní melanom.
  2. Chemické mutageny. Jedná se o látky, které buď přímo, nebo nepřímo poškozují DNA, jde tedy o genotoxické karcinogeny. Jejich mutagenita se testuje Amesovým testem. Tento test funguje takto: jistému druhu Salmonella enterica je indukována bodová mutace, která bakterii brání syntetizovat histidin. Bakterie je vystavena testované látce, která – pokud mutagenem je – vyvolá mutaci, která bakterii navrátí schopnost histidin syntetizovat. Čím více bakterií začne histidin produkovat, tím účinnější mutagen je. Příklady nejdůležitějších chemických mutagenů:
  3. PAU = polycyklické aromatické uhlovodíky. Například benzpyren či benzantracen. Jsou v sazích, cigaretovém kouři. Působí nejčastěji bronchogenní karcinom plic.
  4. Halogenderiváty uhlovodíků. Například vinylchlorid, který je součást PVC. Působí angiosarkom v játrech.
  5. Nitrosaminy. Působí hlavně gastrointestinální nádory – jsou rozšířeny a to i v potravě.
  6. Aromatické aminy. Například anilin. Ten působí hlavně nádory močového měchýře.
  7. Mykotoxiny. Například aflatoxin. Ten působí hepatocelulární karcinom.

Je nutno upozornit, že celá – dlouhá – řada chemických látek je podezřelá z kancerogenity, nicméně kauzální vztah se zatím nepodařilo prokázat, a tak je tento výčet  zdánlivě krátký a pravděpodobně se bude v budoucnu rozšiřovat.

Biologické mutageny. Sem se zařazují především transformující viry. Jedná se hlavně o DNA-viry, které (vzhledem k tomu, že mají DNA) mají situaci velmi zjednodušenou, co se týče integrace do genomu hostitelské buňky. Mezi tyto viry se zařazují:

  1. HPV
  2. EBV
  3. HHV-8
  4. HTLV (= human T-leukemia virus)
  5. HBV (virus hepatitidy B)
  6. HCV (virus hepatitidy C).
  7. Dále se mezi biologické mutageny zařazuje i chronická infekce Helicobacter pylori, neboť vyvolává chronickou gastritidu, která může způsobit vznik MALT lymfomu (kauzalita tohoto vztahu je prokazována tím, že velmi často dochází k vyléčení lymfomu poté, co dojde k eradikaci infekce).

Cizí tělesa mohou působit též jako mutageny.

  1. Azbest, který působí vznik mezoteliomu
  2. Bivalentní kovy (nikl), který vyvolává nejčastěji sarkomy
  3. Schistosoma haematobium, je motolice, která napadá lidi hlavně v oblasti Egypta. Usazuje se v kapilárách močového měchýře, kde je prokázán kauzální vztah mezi touto infekcí a rozvojem adenokarcinomu močového měchýře
  4. Clonorchis sinensis, jde o dalšího helminta, který se dostává krevní cestou do jater, kde působí zánět žlučovodů (cholangitis), časem působí vznik karcinomu žlučovodu.

Shrnutí

Vznik nádorů je podmíněn mutací v genetické informaci poškozených buněk. Je jisté, že aby vznikl nádor, je potřeba, aby vznikla mutace, kterou vyvolávají mutageny (resp. karcinogeny). Hlavním problémem je, že neznáme všechny karcinogeny, jejich účinnost a už vůbec nevíme o ostatních faktorech, které mohou k rozvoji nádoru přispívat.

Rakovina je velmi závažný medicínský problém, umírá na ni asi 25% pacientů v rozvinutých zemích. Hlavním problémem je, že se jedná o „vlastní“ buňky těla, takže specificky zacílit terapii na nádorovou masu je velmi nesnadné, nicméně začínají se objevovat specifické protilátky s navázaným radioizotopem a další možnosti (magnetem naváděná cytostatika do místa nádoru).

Vznik nádorů je provázen velkými nejasnostmi a určit přímého viníka vzniku této choroby je obvykle nemožné. Proto je také problém rozvíjet primární prevenci, která by výskyt malignit jistě snížila. Existují samozřejmě pokusy tohoto docílit (některé přímé viníky přece jen známe) – například kampaň proti kouření či obezitě. Ale proti všem těmto snahám se staví ojedinělé případy, kdy jedinec žijící přesně podle těchto pravidel měl nádor, zatímco ten, který šel přesně proti nim, nikdy nádor neměl a „upil se ve svých 110 letech při práci v lomu“. Faktory, které vedou ke vzniku malignit, jsou z drtivé většiny ještě neznámé a jejich poznání je práce následujících desítek let, pokud to není práce beznadějná.

Současným cílem medicíny tedy není upínat se k pomíjivým nadějím, že bude nalezen jasný viník, jehož odstranění rakoviny navždy eliminuje, ale práce na rozvinutí spolehlivých screeningových testů, případně vhodné, přesně zacílené, nemutilující terapie nádorů.

Sdílet článek
Autor: Vojtěch Petr
Datum vydání: 23. července 2013 2:34
Datum příští revize: 23. července 2015 2:34
K poskytování služeb, personalizaci reklam a analýze návštěvnosti využíváme cookie. Používáním tohoto webu s tím souhlasíte. Další informace