Amyloidóza: rozdělení a obecný přehled

V tomto článku se podíváme na amyloidózu. Jde o odborný text určený pro studenty lékařských fakult a lze jej použít jako vypracovanou otázku na patologii

Definice amyloidózy

Amyloidóza je patologický stav, kdy se do tkání ukládá amyloid. Amyloid je patologický protein, ale jedná se o skupinu konkrétních proteinů, a proto je vhodnější používat termín amyloidogenní protein. Tento patologický protein je typický dvěma vlastnostmi: (1) je vždy endogenního původu (takže se při amyloidóze ukládá něco, co organismus sám vyrábí), (2) je velmi špatně odbouratelný (a proto se ukládá).

K ukládání dochází ve dvou situacích: (1)  výroba proteinu v míře vyšší než je tělo schopno likvidovat (AA, AL amyloidóza – viz níže), (2) výroba může být normální, nižší či vyšší, ale tělo likviduje protein velmi pomalu, a to proto, že v takovém případě je tento protein velmi odolný (typicky vlivem mutace).

Amyloidóza se řadí mezi dystrofie proteinů. Amyloid je ukládán vždy extracelulárně. 

Molekulární biologie amyloidu a způsoby jeho průkazu

Pro amyloidogenní protein je charakteristický velmi častý výskyt β-sheet (Beta skládaný list) sekundární struktury proteinu. β-sheet umožňuje poskládání jednotlivých proteinů na sebe. Této situaci dokonale odpovídá název sheet, tedy list. V případě amyloidu je to opravdu v podstatě naskládání jednotlivých listů – proteinů – do sloupce. Takový proteinový agregát je extrémně odolný vůči enzymatickému rozkladu.

Pro amyloid (tvořen amyloidovým proteinem) je charakteristické, že mezi jeho listy se přesně vejdou molekuly Konžské červeni. Jedná se o histologické barvivo, které specificky prokazuje amyloidová depozita ve tkáních. Amyloid lze samozřejmě prokázat také eosinem (je to protein), ale Konžská červeň se „chytí“ jen v amyloidu. Navíc fakt, že se přesně vejde mezi listy jednotlivých amyloidových proteinů, vede k tomu, že v polarizovaném světle jeví zelený dichroismus. To je stav, kdy otáčením roviny polarizovaného světla docilujeme změny barvy amyloidu z červené do barvy zelených jablek. (Amyloid pak má v tomtéž preparátu dvě barvy – červenou a zelenou, z toho důvodu se to nazývá dichroismus)

Nicméně ještě před použitím Konžské červeně se amyloidóza orgánů prokazovala Virchowovými reakcemi, které navíc daly amyloidóze její název (vizte níže). Prof. Virchow si všiml, že pokud tkáň postiženou amyloidózou ponoří do Lugolova roztoku, zbarví se modře. Tedy přesně stejně jako reaguje na Lugolův roztok škrob. A protože se škrob řekne latinsky amylum, dal tomuto stavu Virchow název amyloidóza = amyl (škorb) + oid (podobný) + óza (stav). Tato reakce amyloidu s Lugolovým roztokem se označuje jako Virchow I, dále je totiž třeba diagnózu potvrdit reakcí, která se označuje jako Virchov II, tedy ponořením této tkáně do H2SO4, čímž tkáň zhnědne a diagnóza je potvrzena.

Druhy amyloidózy na podkladě amyloidogenních proteinů

AA amyloidóza = sekundární amyloidóza

Tato amyloidóza vzniká na podkladě chronických zánětů, kdy dochází ke zvýšení produkce proteinu akutní fáze – SAA proteinu – v játrech. SAA je fagocytován imunitními buňkami a rozkládán na jednotlivé fibrily, které už mají potenciál agregovat do amyloidu. AA amyloid je obvykle asociován s retikulárními vlákny, a proto se AA amyloidóze říká též periretikulární amyloidóza.

Tato amyloidóza, byť je systémová, má preferované orgány, které napadá: (1) ledviny, (2) střevo, (3) slezina, (4) játra (v Disseho perisinusoidálních prostorech), (5) mízní uzliny, (6) nadledviny (v zona fasciculata). Z klinického hlediska je nejvýznamnější ukládání do ledvin a střev (vizte níže). Slezina postižená amyloidózou může vypadat dvojím způsobem: (1) šunková slezina (amyloid je v červené pulpě), (2) ságová slezina (amyloid je v bílé pulpě).

AL amyloidóza = primární amyloidóza

Tato amyloidóza vzniká nejčastěji u pacientů s mnohočetným myelomem, který produkuje paraprotein a to konkrétně hlavně lehké řetězce protilátek (ang. light chain, a proto AL amyloidóza). Tento protein má velmi vysoký potenciál být amyloidogenním proteinem.

ApoA1 amyloidóza

ApoA1 je protein v HDL, pokud je tento protein mutantní je vysoce amyloidogenní. Amyloidóza je systémová.

Prealbumin

Prealbumin (= transthyretin) je normální protein plasmy. Pokud je mutovaný má velmi vysokou amyloidogenitu. Může způsobovat senilní amyloidózu srdce. Je-li vhodně mutovaný, může se ukládat i do nervů a působit tak familiární polyneuropatie.

Gelsolin

Gelsolin je protein, který brání volnému aktinu v plasmě (z rozpadlých buněk), aby polymerizoval.

AAP

AAP je transmembránový protein, který má svůj specifický amyloidogenní úsek, který je označován jako A-β-P. AAP má funkci v embryonální době a umožňuje pravděpodobně vznik synapsí. Pokud je jedinec geneticky predisponován k tomu, že tento protein je velmi odolný a špatně odbouravatelný dochází k jeho deposici kolem cév v mozku. To vede k poškozování cév ale i neuronů a klinicky se tento stav projevuje jako Alzheimerova choroba.

Prion amyloidóza

Patologické priony mají amyloidogenní potenciál. Hromadění poškozuje neurony a vzniká tak spongiformní encefalopatie, typický projev prionových chorob.

Kalcitonin

Kalcitonin vzniká v parafolikulárních buňkách štítné žlázy. Aby měl tento protein amyloidogenní charakter, musí vznikat v nádorových buňkách medulárního karcinomu štítné žlázy. Tento protein se pak jako amyloid ukládá v okolí nádoru, takže tato amyloidóza je lokalizovaná.

Klinické aplikace

Klinicky se amyloid projevuje poškozením funkce tkáně. Například uložení ve střevě vede k rozvoji malabsorpčního syndromu. Ukládání v ledvinách vede k selhání ledvin, případně ke vzniku myelomové cast nefropatie. Ukládání v srdce může působit kardiomyopatie, maligní arytmie a další. Deposice v nervech vyvolává polyneuropatie.

Terminologická poznámka

Amyloid je jakýkoli protein, který se ukládá extracelulárně ve tkáních a barví se pozitivně Kongo červení a v polarizovaném světle dává zelený dichroismus.

Amyloidogenní protein je jakýkoli protein, který – pokud je v dostatečném množství – může vytvořit amyloid. Jak je uvedeno výše mezi takové proteiny lze zařadit celou řadu bílkovin.

Závěr

Protože je amyloid neodbouratelný je nepřekvapivé, že amyloidóza je v podstatě irreversibilní stav a tak je například extrémně důležité diagnostikovat mnohočetný myelom co nejdříve, abychom byli schopni zachránit pacientovy ledviny.

Obrázky k amyloidóze

Obrázek 1: Depozita amyloidu v mozku při Creutzfeldt-Jakobově nemoci

 Obrázek 2: Depozita amyloidu v srdci