Může lék proti malárii zachránit lidstvo před COVID-19?

V posledních dnech se na řadě zahraničních i domácích webů objevují informace o tom, že kombinace chlorochinu a zinku nebo chlorochinu s antibiotikem azitromycin dokážou vyléčit pacienty s COVID-19.

Je to pravda nebo jen další z řady mýtů?

Mohou antimalarika Plaquenil (hydroxychlorochin-sulfát), Arechin nebo Delagil (chlorochin-difosfát) skutečně vyléčit pacienty s COVID-19?

Tento článek přináší aktuální informace o možnostech použití těchto léků v léčbě pacientů s novou koronavirovou infekcí.

Co je chlorochin?

Chlorochiny a jejich deriváty (například hydroxychlorochin) jsou poměrně dlouho známá chinolinová léčiva používaná v profylaxi a léčbě lehké formě malárie a také v léčbě některých revmatologických onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida nebo systémový lupus erytematodes.  Termín profylaxe znamená preventivní podání (tedy nikoli v rámci léčby, ale jako prevenci předtím než pacient navštíví oblast, kde se malárie vyskytuje).

Chlorochiny se na trhu prodávají pod různými obchodními názvy, jako například Delagil nebo Aralen (chlorochiny) či Plaquenil (hydroxychlorochin) a patří do skupiny léků označovaných jako antimalarika (léky proti malárii) a pomalu účinkující antirevmatika (léky proti revmatologickým onemocněním).

Jaký je mechanismus účinku chlorochinu a hydroxychlorochinu?

Chlorochin i hydroxychlorocin mají protizánětlivé a imunomodulační účinky, což znamená, že zmírňují zánět a potlačují neadekvátní reakci imunitního systému a chrání tak buňky před poškozením vlastním imunitním systémem. Proto se používají v léčbě autoimunitních revmatických onemocnění, která jsou charakteristická tím, že při nich z neznámého důvodu naše vlastní imunita začne likvidovat normální zdravé buňky.

Přesný mechanizmus účinku chlorochinu a hydroychlorochinu zatím není známý, ale ví se, že tyto léky tlumí lysozomální aktivitu, ovlivňují stabilitu buněčných membrán a mění signální dráhy a transkripční aktivitu, což vede ke snížení produkce zánětlivých cytokinů (1).

Lysozomy jsou buněčné organely, které rozkládají poškozené nebo nemocné buňky a cytokiny jsou bílkoviny, které se ve velké míře uvolňují při imunitní odpovědi organizmu a jednou z jejich funkcí je označovat poškozené nebo nemocné buňky tak, aby je imunitní systém mohl zlikvidovat.

Zjednodušeně řečeno tedy chlorochin a hydroxychlorochin chrání zdravé buňky předtím, aby je imunitní systém "omylem" zničil a pomáhají otevírat některé kanály v buněčných membránách, což může být, mimo jiné, důležité i v léčbě COVID-19 (viz. dále).

Nežádoucí účinky chlorochinu a hydroxychlorochinu

Užívání chlorochinů má i nežádoucí účinky (zejména při dlouhodobém užívání), jako jsou (2):

• trávicí potíže: dyspepsie, průjmy, zvracení, apod.
• zvýšené jaterní testy: při dlouhodobém užívání chlorochinů může dojít ke zhoršení funkce jater, což se projeví zvýšenými jaterními testy. Po ukončení léčby se stav většinou upraví.
• poruchy krvetvorby, vedoucí k nedostatku krevních elementů (anémie = nedostatek červených krvinek, agranulocytóza = nedostatek bílých krvinek ze skupiny granulocytů, trombocytopenie = nedostatek krevních destiček nebo leukopenie = všeobecný nedostatek bílých krvinek)
• poruchy srdeční činnosti: zejména komorové arytmie, které mohou být i smrtelné (chlorochiny mohou prodlužovat QT interval na EKG a způsobit náhlou smrt v podobě komorové arytmie)
• poruchy sluchu a rovnováhy: při užívání chlorochinů může dojít ke zhoršení sluchu až ohluchnutí, někdy se objeví i další nepříjemné příznaky, jako jsou praskání nebo zvonění v uších (tinitus) nebo poruchy rovnováhy (závrať, motání hlavy)
• nevratné poškození zraku: při dlouhodobém užívání chlorochinů může dojít k trvalému poškození sítnice, které vede ke zhoršení až ztrátě zraku.

Léčba COVID-19 kombinací chlorochinu a zinku

Předně je nutné poznamenat, že dokud nebudou provedeny randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie, není možné pacientům cokoli doporučovat a stále tak platí, že na COVID-19 zatím nemáme fungující léčbu, nicméně jak naznačují předběžné studie, chlorochin nebo hydroxychlorochin v kombinaci se zinkem, se může stát jednou z možností léčby onemocnění COVID-19.

Princip jak tato experimentální léčba funguje, je dobře popsán v níže uvedeném videu (o kombinaci zinku a chlorochinu se hovoří od času 1:50), pokud neumíte anglicky, tak níže přinášíme základní informace.

V jádře lidských buněk se nachází deoxyribonukleová kyselina, která se skládá ze dvou řetězců složených z nukleotidů, což jsou základní stavební kameny deoxyribonukleových (DNA) i ribonukleových kyselin (RNA) a je v nich zakódováno, mimo jiné, jakou funkci má daná buňka plnit.

Prostřednictvím enzymu zvaného RNA-polymeráza se genetická informace obsažená v nukleotidech přepíše do jaderné ribonukleové kyseliny (RNA), která putuje z jádra ven do cytoplazmy buněk, kde se na ní navážou ribozomy, což jsou buněčné organely odpovědné za tvorbu aminokyselin, ze kterých následně vznikají polypeptidy a bílkoviny, které zajišťují veškeré buněčné funkce (vstup kyslíku do buněk, buněčný metabolizmus a další). Všechny enzymy, které regulují metabolické pochody v buňce jsou bílkoviny.

Tato RNA má na jednom konci takzvanou 5' čepičku, která jí chrání před rozkladem buněčnými enzymy (fosfatázami a nukleázami) a je zakončena 3' koncem (polyethyl).

Takhle to funguje za normálních okolností u zdravé buňky.

Koronavirus není buňka, ale v podstatě obalená bílkovinná částice, která se skládá z ribonukleové kyseliny a z obalu.

Stejně jako RNA zdravé buňky má i ribonukleová kyselina koronaviru na začátku 5' čepičku a je zakončena polyethylem.

Protože ribozómy nejsou schopny rozpoznat vlastní RNA zdravé buňky a virovou RNA, navážou se na RNA koronaviru a namísto bílkovin potřebných pro normální funkci buněk, začnou produkovat enzym RNA replikáza (RNA dependentní RNA polymeráza), který se naváže na RNA zdravé buňky od 3' konce (polyethyl) a začne tvořit kopie virové RNA (tedy vlastně množit vir).

A již nějakou dobu se ví, že zinek inhibuje (potlačuje) tvorbu RNA replikázy a tím brání množení koronaviru (3).

Potíž je v tom, jak dostat zinek dovnitř buňky.

Molekula zinku má totiž kladný náboj (Zn2+) a částice s kladným nábojem nedokážou proniknout přes buněčnou membránu jinak, než přes speciální transportér.

V klinických studiích se toto zkoušelo in vitro s pomocí ionoforů (iontových přenašečů) (3).

Ukázalo se, že užívání doplňků stravy se zinkem nepomáhá, protože zinek se sám nedokáže dostat dovnitř buněk v dostatečném množství a nemůže tak množení koronaviru zablokovat.

Další studie provedená již v roce 2014 naznačuje, že chlorochin plní funkci přenašeče (ionoforu) a dokáže zinek dostat přes plazmatickou membránu dovnitř buňky (4).

Cílem této studie ale nebyly účinky zinku na blokování RNA replikázy, ale zkoumání účinků zinku na likvidaci nádorových buněk (aktivaci lysozomů, které nádorové buňky zničí).

Nicméně výsledek této studie je v boji s novým koronavirem SARS-CoV-2 důležitý, protože studie potvrdila, že i malé dávky chlorochinu dokážou podstatně zvýšit množství zinku v buňkách (již velmi malá dávka chlorochinu zvýší množství zinku uvnitř buněk mnohem více než když začnete brát doplňky stravy se zinkem ve velkém).

Protože v době, kdy tyto studie vznikaly jsme o novém koronaviru SARS-CoV-2 neměli ani tušení, není samozřejmě možné cokoli doporučovat, dokud nebudou provedeny kvalitní dvojitě zaslepené randomizované studie.

Lékaři v Jižní Koreji vypracovali následující doporučené postupy pro empirickou léčbu COVID-19 (protože v Koreji není chlorochin k dispozici, používali v léčbě hydroxychlorochin, který je velice blízkým derivátem chlorochinu) (5).

• U zdravých, mladých pacientů s mírnými příznaky, bez vedlejších onemocnění a/nebo u pacientů s mírnými příznaky onemocnění trvajícími i déle než deset dní není nutné nasazovat žádnou specifickou antivirovou léčbu
• U starých pacientů nebo pacientů s komorbiditami (dalším onemocněním) je vhodné zvážit antivirovou léčbu, a to lopinavir (400 mg)/ritonavir (100 mg) (například Kaletra, obvyklá dávka dvě tabletky denně) nebo chlorochin v dávce 500 mg denně či hydroxychlorochin v dávce 400 mg denně (např. Plaquenil, 2 tabletky denně). Chlorochin/hydroxychlorochin se nesmí s lopinavirem/ritonavirem kombinovat, protože hrozí maligní srdeční arytmie, které pacienta mohou zabít (prodloužení QT intervalu na EKG). Doba léčby by měla být 7 až 10 dní. Naproti tomu Číňané doporučují u pacientů s inersticiální pneumonií způsobenou novým koronavirem SARS-CoV-2 užívat chlorochin v celkové denní dávce 1000 mg (500 mg 2x denně) (6).

Znovu zdůrazňuji, že se jedná o empirickou léčbu, která není podložena kvalitními randomizovanými studiemi a nasazovat jí tak lze jen v případě nejvyšší nouze a rozhodnutí o jejím případném nasazení přísluší výhradně lékařům.

Léčba COVID-19 kombinací chlorochinu a antibiotika azitromycin

Francouzští lékaři 20. března 2020 publikovali zajímavou studii o účincích chlorochinu v kombinaci s azitromycinem (běžné antibiotikum ze skupiny makrolidů) na snižování virové nálože SARS-CoV-2 (7, 8).

Studie se zúčastnilo celkem 42 pacientů s COVId-19, z nichž 26 dostávalo po dobu šesti dnů hydroxychlorochin v denní dávce 600 mg a 16 pacientů bylo léčeno běžným způsobem.

6 z 26 pacientů léčených hydroxychlorochinem navíc dostávalo antibiotikum azitromycin.

Všem pacientům byly každý den dělány výtěry nosohltanu na množství koronaviru SARS-CoV-2.

Všech 6 pacientů léčených kombinací hydroxychlorochinu a azitromycinu bylo již po 5 dnech léčby zcela bez přítomnosti koronaviru.

Ze 14 pacientů, kteří užívali pouze hydroxychlorochin, koronavirus po pěti dnech léčby vymizel u 7 z nich a také dva pacienti z kontrolní šestnáctičlenné skupiny (kteří byli léčeni běžným způsobem a neužívali ani hydroxychlorochin ani azitromycin) se rovněž uzdravili.

I když se jedná o poměrně malou studii a počet pacientů je malý, vypadají výsledky slibně a nezbývá než doufat, že se brzy podaří najít účinnou a spolehlivou léčbu na infekci novým koronavirem.

Co si z článku odnést?

Počet případů COVID-19 v Evropě roste a nejhorší je situace stále v Itálii, kde každý den přibývá stovky mrtvých. Přesto lékaři nespí a snaží se hledat nové možnosti léčby.

Jako slibné se ukazují některé léky užívané v léčbě a prevenci malárie a revmatologických onemocnění, zejména chlorochin a hydroxychlorochin, a to v kombinaci se zinkem, respektive antibiotikem azitromycin.

Již z dřívějších studií víme, že zinek blokuje enzym RNA polymeráza uvnitř buněk, který je důležitý pro množení koronaviru.

Protože se ale zinek sám o sobě nedokáže dovnitř buněk dostat, nemá smysl užívat ve velkém doplňky stravy se zinkem.

Studie naznačují, že hydroxychlorin a chlorin fungují jako přenašeč zinku dovnitř buněk (zvyšují koncentraci zinku uvnitř buněk), což by mohlo v léčbě COVID-19 pomoci.

Nejnovější francouzská studie navíc naznačuje, že kombinace hydroxychlorinu a antibiotika azytromycinu, může pomoci vyléčit některé pacienty s COVID-19 a/nebo zkrátit možnost léčby.

I když jsou výsledky těchto předběžných studií velice slibné, nelze zatím nic doporučovat, dokud nebudou dokončeny kvalitní randomizované, dvojitě zaslepené studie.

Pacientům proto doporučujeme nedomáhat se předepisování Plaquenilu ani dalších léků s účinnou látkou chlorochin či hydroxychlorochin a nechat rozhodnutí o léčbě na svém lékaři.

Užívání chlorochinu a hydroxychlorochinu je totiž spojeno s nežádoucími účinky (například maligní srdeční arytmie nebo nevratné poškození zraku či sluchu) a v laických rukách mohou být tyto léky nebezpečné.

Nicméně je dobré vědět, že nejsme vůči koronaviru bezbranní a že se odborníci z celého světa snaží s COVID-19 bojovat a hledat možnosti léčby a prevence (9, 10).

A může nás těšit, že se na boji proti koronaviru SARS-CoV-2 podílí i čeští lékaři, působící na těch nejprestižnějších světových univerzitách (8).